facebook
Beyin Tümörü Hastalarının Tanı Ve Tedavisinde İleri Moleküler Testlerin Tıbbi Gerekliliği

Genel Bakış ve Test Engelleri

Sinir sistemi tümörleri, santral sinir sisteminden (SSS) ve çevre dokulardan gelişen benzersiz ve çok farklı bir neoplazm grubudur. Bu karmaşıklık, klinik karar verme ve test seçimlerinde hem patologları hem de tedavi eden doktorları özellikle zorlamaktadır. Prognozlar, medyan sağ kalımı bir yıldan az olan yüksek derecede kanserlerden, sadece cerrahi rezeksiyon ile tam kür sağlandığı sessiz tümörlere kadar değişim göstermektedir. Bu nedenle kesin tanı kritik öneme sahiptir, ancak geçmiş deneyimler, yalnızca histolojiye dayanan tanı ve sınıflandırmaların subjektif olduğuna, gözlemciler arası tekrarlanabilirliklerinin düşük olabileceğini göstermiştir. İyi huylu tümörler mikroskop altında ölümcül malignitelere benzeyebilir veya bunun tersi de geçerlidir. Bir başka önemli konu da, başka yerlerde ortaya çıkan çoğu neoplazmın aksine, beyin tümörlerinin biyopsi yapılması genellikle zordur, yani yaşamı değiştiren teşhisler bazen gerekli tüm histolojik özellikleri içermeyen çok küçük örneklerde konur.

Klinik ve histolojik karmaşıklıklarına ek olarak, beyin tümörleri, biyolojilerini ve tedaviye yanıtlarını doğrudan etkileyen çok çeşitli mutasyonlar ve anormallikler içerir. Çoğu beyin tümörü genel olarak nispeten düşük mutasyon yükü vardır, fakat mutasyonlar genomik gidişat için önemlidir, tümör başlangıcı ile bağlantılıdır ve tümör davranışını tanımlar. Diğer birçok tümör tipi gibi, kopya sayısı değişiklikleri diyagnostik olabilir ve / veya fokal (<10 megabaz) ve geniş kromozom düzeyi değişiklikleri (kol veya tüm kromozomlar) dahil olmak üzere hem düşük hem de yüksek dereceli tümörler için önemli terapötik güvenlik açıklarını yeni Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırma kriterleri tanımlayabilir. Gen füzyonları ve yeniden düzenlemeler bazı beyin tümörlerinde önemli faktörlerdir. Bazı ayrık metilasyon olayları ve küresel metilasyon paternleri, öngörücü ve prognostik belirteçler olarak değerlidir. Bu nedenle, bir hastanın beyin tümörünü yeterli bir şekilde değerlendirmek için genellikle birden fazla moleküler test gereklidir.

Beyin tümörlerinin ve vücudun başka bir yerinde ortaya çıkan tümörlerin klinik olarak ilgili genetik temelleri hakkındaki bilgimizdeki son gelişmelerden dolayı, bu bilginin önemli tanısal, prognostik ve öngörücü bilgileri ortaya koyan moleküler testlerle uygulanması kritik bir ihtiyaçtır. Çoğu durumda, beyin tümörlerinde moleküler testin ana amacı, hem hastayı hemde tedaviyi yapan hekimi, hastalığın gerçek prognozu ve en iyi tedavi seçenekleri hakkında en iyi şekilde bilgilendirmek için tümörün uygun şekilde sınıflandırılmasını sağlamaktır. 1p / 19q codelesyonu ve O6-metilguanin-DNA metiltransferaz (MGMT) promotör metilasyonu, prokarbazin / lomustin / vinkristin (PCV) ve temozolomid (TMZ) gibi kemoterapilerin kullanımını etkilediğinden, moleküler testler zaten 10 yıldan fazla bir süredir beyin tümör tedavisine rehberlik etmektedir.  Yeni metotlar şimdi kullanımdadır örneğin next generation sequencing (NGS) ve kopya sayısı durumu, mesela bu testler bir tümörün 1p / 19q kopya sayısı durumunu belirleyebildiği gibi aynı zamanda tümörün genomu hakkında bilgi vermektedir. Bu nedenle kullanımları hassas beyin tümörü teşhisi amacı ile tamamen tutarlıdır. NGS, (2) ve tümör mutasyon yükünün (TMB), bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerine (3) duyarlılık için bir biyobelirteç olarak son FDA onayı, beyin tümörleri de dahil olmak üzere her türlü kanserde ileri moleküler testlerin kullanımı için daha fazla gerekçe sunmaktadır. 

Beyin tümörlerinin çalışması için gerekli olan her bir analizin anahtar kuvvetleri ve dezavantajları da dahil olmak üzere spesifik moleküler testlerin ayrıntıları  metin içinde verilmektedir.

Beyin Tümörlerinin Değerlendirilmesi için Moleküler Testler Neden Gereklidir?

Beyin tümörü hastalarının klinik bakımını iyileştirmek için rutin olarak kullanılan tüm moleküler paneller, platformlar ve analizler, uygun maliyetlerin azalması biyoteknolojideki gelişmeleri temsil eder. Resmi olarak 2003 yılında tamamlanan ilk insan tüm genom dizilimi yaklaşık 100 milyon dolara mal oldu. Şimdi, çoğu platform sadece birkaç bin dolara mal oluyor ve hedeflenen NGS panelleri daha da ucuz (4). Moleküler veriler, gliom ve embriyonal tümörü olan hastaların tanı ve tedavisini temelden ve kalıcı olarak değiştirmiştir, sellar ve meningeal tümörlerde de benzer değişikliklerle yol açmıştır (Tablo 1, Şekil 1 ve 2). Hatta hasta tedavisinin bu kritik bileşeninin toplam maliyeti, toplam bakım maliyetinin (görüntüleme, cerrahi ve tedavi dahil) sadece küçük bir kısmı olsa da, bu testlerin geri ödemesi azalmış, bu da beyin tümörü hastalarını tedavi eden tıp merkezlerinde uygulama eksikliğine veya yetersiz kullanıma neden olmuştur. Yine de WHO 2016 planına göre tanı koymak için moleküler testler gerekmektedir ve aynı zamanda Amerikan Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı ve cIMPACT-NOW tarafından kaydedilen ulusal uygulama kılavuzları, hasta bakımında kullanımları için kanıt ve öneriler vermektedir (5).

Glioma

Gliomalar, beyin parankiminde ortaya çıkan en yaygın primer neoplazmlardır (meningiomlar genel olarak daha sıktır, ancak beynin değil, beyni örten meninkslerde ortaya çıkar). Klinik kullanımda, "glioma" terimi genellikle infiltratif ve sonuçta ölümcül olan bir astrositoma veya oligodendroglioma anlamına gelir. Ancak "glioma", mutasyonlarına ve diğer ipuçlarına bağlı olarak, belirgin şekilde farklı sonuçlara sahip geniş bir tümör yelpazesine dönüşen glial progenitör hücrelerden kaynaklanan heterojen bir neoplazm grubunu kapsar. Bu sonuçlar spesifik moleküler değişikliklerle sıkı bir şekilde bağlantılı olduğundan (Şekil 1), bu değişikliklerin test edilmesi tanı ve prognostik doğruluğu geleneksel ışık mikroskopisinin özelliklerinin çok ötesine taşır.
Şekil-1

Pilositik Astrositom, Gangliogliom ve Pleomorfik Ksantoastrositom

En yaygın glioma formu hala histolojik olarak WHO I ila IV arasında derecelendirilen astrositomadır. Pilositik astrositomlar (PA), en sık posterior fossada ve daha az yaygın olarak optik sinir, supratentoryal bölge ve omurilikte, özellikle çocuklarda ve bazen de yetişkinlerde ortaya çıkan en sık görülen I. derece  astrositomlardır (7-10). PA'ların çoğu yavaş büyüyen ve cerrahi rezeksiyon ile tam tedavi yapılır. Bununla birlikte, bazıları histolojik olarak yüksek dereceli infiltratif gliomlarla karıştırılabilir ve tamamen rezektabl olmayan orta hat PA'ları adjuvan tedavi gerektirebilir (8,9). Bir BRAF füzyonunun saptanması PA tanısını kuvvetle desteklemektedir ve bu füzyon çocuklarda serebellar PA'ların en karakteristik özelliğidir (10). Genç yetişkinlerde ve yaşlı hastalarda tümör yerleşimi supratentoryuma kayar ve BRAF V600E biraz daha yaygın hale gelir (10). İzolasyonda, bir BRAF füzyonu veya V600E mutasyonu özellikle uygun bir prognoz verme eğilimindedir, ancak hücre döngüsü düzenleyicilerini içeren ek siklusa bağlı kinaz inhibitörü 2A'nın (CDKN2A) silinmesi ve talasemi / zihinsel gerilik değişiklikleri gibi X sendromlu (ATRX) sendromu varsa, tümörün nüks etmesi ve daha yüksek bir dereceye ilerlemesi daha olasıdır (9.11.12), küçük bir PA alt grubunun BRAF yerine fibroblast büyüme faktörü reseptöründe (FGFR1) aktivasyon değişiklikleri vardır (13). Her iki değişiklik grubu da mitojenle aktifleştirilen protein kinaz yolu aktivasyonuna yol açsa da, FGFR1 mutasyonları veya kopya sayısı kazançları olan PA'lar daha agresif davranabilir (12,14,15). Yine de, PA'ların genel prognozu diğer gliomların çoğundan çok daha iyidir. İzole edilmiş BRAF V600E, gangliogliomlar ve disembriyoplastik nöroepitelyal tümörler (16) gibi diğer potansiyel olarak kür edilebilen derece I neoplazmlarda da bulunur. Derece II-III pleomorfik ksantoastrositomlar tipik olarak BRAF V600E mutasyonlarına sahiptir ve hücre siklisu proteinlerini kodlayan genlerde (16,17) değişiklik yapar .Braf inhibitörü vemurafenib, V600E güdümlü gliomalara (18) karşı aktiftir, ancak BRAF füzyonları olan gliomalara karşı etkin değildir (19). Bu bağlamda, moleküler değişiklikleri tanımlamak BRAF'ı çevreleyen, düşük dereceli beyin tümörlerinin doğru tanımlanması için oldukça bilgilendirici olabilir ve seçilecek tedavi yönetiminde etkili olabilir.

Diffüz İnfiltratif Astrositomlar

Yetişkinlerde çoğu II ve III derece astrositomlar ve düşük dereceli tümörlerden (daha önce ikincil glioblastomalar olarak bilinir) kaynaklanan derece IV astrositomlar, izositrat dehidrojenaz 1 ve 2 genlerindeki nokta mutasyonları ile karakterize edilir (bundan sonra topluca “IDHmut” olarak anılacaktır) (20). Nihayetinde ölümcül olsa da, IDHmut astrositomları daha az agresif olma eğilimindedir ve kemoterapiden (TMZ veya PCV gibi) IDH vahşi tip (IDHwt) olan histolojik olarak benzer tümörlerden daha fazla fayda sağlar (20,21). Global sitozin-fosfat-guanin hipermetilasyonuna neden olan bir mutasyondan bekleneceği gibi, çoğu IDHmut gliomunun MGMT promotör metilasyonu vardır (22). IDHmut astrositomlarının çoğu, TP53 ve ATRX'te mutasyonlara sahiptir bu da onları  IDHmut oligodendrogliomlarından ayırır (aşağıya bakınız) (23). Bir astrositom IDHmut olarak tanımlandığında, mitotik indeksin artık prognostik önemi yoktur, yani mevcut histolojik derecelendirme kriterlerine göre teşhis edilen II ve III. grade IDHmut astrositomları arasında genel sağkalımda çok az fark vardır (24). CDKN2A'nın homozigot delesyonu, RB1'in delesyonu veya mutasyonu ve CDK4 amplifikasyonu dahil olmak üzere hücre döngüsünü içeren ek moleküler değişikliklerin varlığı, gibi değişiliklerin hepsi II-III IDHmut gradelerindeki astrositomların daha kısa genel sağkalımını gösterir (25 ). CATNON çalışması, derece III anaplastik astrositomların radyoterapi (RT) ve TMZ ile tedavi edilmesi gerektiğini gösterdiğinden (21) ve derece II ve III astrositomlar arasındaki histopatolojik ayrım belirsiz olduğundan, bazı nöroonkologlar hem derece II hem de III astrositomları RT/ TMZ ile hemen tedavi etmeyi tercih etmektedir.  IDHmut glioblastomlar (GBM'ler) IDHmut sınıf II-III astrositomlardan daha kötü davrandığı için nekroz ve / veya mikrovasküler proliferasyon hala önemlidir (26). Ayrıca, IDH herhangi bir grade I gliomada bulunmaz, bu nedenle saptanması esas olan ganglioglioma gibi grade I tümörlerin tanısını engeller (27).

Oligodendrogliomalar

Astrositomlardan daha az yaygın olmasına rağmen, oligodendrogliomalar yaygın infiltratif gliomanın diğer ana alt kümesidir. II-III. grade oligodendrogliomalar (derece I veya IV oligodendrogliomalar yoktur) genellikle öldürücüdür, ancak IDHmut astrositomlarından bile daha uzun sağkalım sağlarlar. Bir oligodendroglioma tanısı için şimdi IDHmut ve 1p / 19q kodelesyonunun varlığı gerekmektedir (1). İlginç bir şekilde, çoğu GBM IDHwt'de bulunan telomeraz ters transkriptaz (TERT) promotör mutasyonlarıda çoğu Oligodendrogliomada bulunur (23). Astrositomlar ve oligodendrogliomların sadece histolojik kriterlere dayanarak güvenilir bir şekilde ayrılması zor olabilir. Moleküler tanıdan önce, bu iki patoloji arasında tutarlılık eksikliği vardı. Nöropatologlar, karma veya şüpheli özelliklere sahip gliomalar için hibrid (veya belirsiz) terimi ve “oligoastrositoma” terimlerinin değişken kullanımı ile karmaşık bir durum oluşmuştur (28). Yine de ayrım önemlidir, çünkü oligodendrogliomlar sadece astrositik muadillerinden daha az agresif olmakla kalmaz, aynı zamanda PCV kemoterapisinden de özellikle fayda sağladıkları görülmektedir (29-30). Oligodendrogliomalar ayrıca TMZ'ye karşı artan duyarlılık gösterdiğinden, bazı nöroonkologlar ilk tedavi olarak TMZ'yi tercih ederler. Diğerleri, tümör III. Dereceye ilerleme gösterene kadar garde II IDHmut, 1p / 19q kodlu oligodendrogliomlarda adjuvan tedaviyi geciktirmeyi tercih eder. O zaman, kemoterapi bazen tek başına verilir, böylece hastalara RT'nin yan etkilerini olabildiğince uzun süre korurlar (31). Böyle bir seçenek, daha az agresif doğaları nedeniyle sadece oligodendrogliomlarda mevcuttur. Mevcut uygulamada, ATRX, TP53, TERT ve 1p / 19q testleri hibrid morfolojili gliomları astrositomlara veya oligodendrogliomalara güvenilir bir şekilde ayırır, böylece WHO sınıflandırmasında entegre bir tanı olarak “oligoastrositoma” ortadan kaldırılır (23,32). IDHmut ‒TERTmut ‒1p / 19q kodlu oligodendrogliomalar genel olarak çok daha iyi prognoza sahip olsa da, NOTCH'deki mutasyonlar bu tümörlerde daha hızlı ilerleme ile ilişkilidir (33). Benzer şekilde, 1p ve 19q polisomisi, oligodendrogliomlarda daha kısa sağkalım ile ilişkilendirilmiştir (34,35).

Glioblastoma

En yaygın gliomadır, IDHwt denovo veya birincil GBM (GBM IDHwt) maalesef oldukça maligndir. Diffüz infiltratif bir glioma IDHmut'tan yoksun ancak GBM ile ilişkili diğer moleküler değişiklikler varsa, nekroz ve mikrovasküler proliferasyon mikroskobik olarak tespit edilemese bile muhtemelen bir GBM gibi tedavi edilmelidir. cIMPAC-NOW dan elde edilen önerilerde  “diffüz astrositik tümörler” için önerilen tanı kriteri; GBM'nin moleküler özelliklerine sahip olan IDHwt-(vahşi tip) ise , WHO derece IV olarak teşhis edilir; bu kriterler arasında TERT promotör mutasyonları, kromozom 7 ilavesi ve kromozom 10 kaybı ve EGFR amplifikasyonu bulunur (36). GBM'nin ilave moleküler özellikleri PDGFRA ve MET gibi diğer reseptör tirozin kinazların amplifikasyonunun yanı sıra PTEN ve NF1'deki mutasyonları içerir (37). GBM'lerin büyük çoğunluğu yukarıda belirtilen değişikliklerin en az 2'sini içereceğinden, sadece bir değişikliği olan bir lezyonla uğraşırken çok dikkatli olunmalıdır. Örneğin, izole edilmiş PTEN mutasyonları ve delesyonları, nadiren gliomlarla karıştırılabilecek bazı neoplastik olmayan displaziler, malformasyonlar ve hamartomların karakteristiğidir (38).

Şüpheli bir GBM'nin kapsamlı moleküler karakterizasyonu sadece kesin bir tanıya katkıda bulunmakla kalmaz, aynı zamanda tedavi kararlarını yönlendirmeye yardımcı olur. Küçük moleküllü epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) inhibitörleri ve EGFR varyantı (v) III'e yönelik antitümör aşıları şimdiye kadar GBM hastalarının kesin klinik çalışmalarında önemli sağkalım faydası sağlayamamıştır (39-41). Bununla birlikte, depatuxizumab mafodotin'e (ABT-414) yanıt verebileceğinden EGFR güdümlü GBM'lerin saptanmasına yönelik ilgi artmaktadır. Bu, antimikrotübül bileşik monometil auristatin F'yi yüksek EGFR veya mutant EGFRvIII ekspresyonu olan hücrelere veren bir antikor-ilaç konjugatıdır (42). Yakın zamanda keşfedilen bazı GBM, FGFR3 füzyonlarının bir başka sürücüsü de FGFR inhibitörlerine yanıt verebilir (43).

Pediatrik Düşük Dereceli Gliomalar

Çocuklarda ve ergenlerde düşük dereceli infiltratif gliomalar, IDHmut'tan yoksun olsalar bile yetişkinlerden çok daha iyi prognoza sahiptir. Bunlardan bazıları yukarıda tartışıldığı gibi, BRAF V600E mutasyonlarıdır. Diğerleri iç tandem kopyalar veya mutasyonlar dahil FGFR1 değişikliklerine sahiptir veya MYB veya MYBL1'de yeniden düzenlemelere sahiptir (44). Bu tür tümörler klasik astrositomlara veya oligodendrogliomalara benzese de, anaplastik ilerleme nadirdir ve hastalarda genel sağkalım belirgin şekilde uzar. Sonuç olarak, infiltre gliomların bu alt kümesi ayrı bir sınıflandırmayı hak eder (44).

Gliomalarda MGMT

MGMT, TMZ ve nitrosourea bazlı kemoterapiler gibi alkilleyici ajanların neden olduğu DNA hasarını onaran bir enzim olan O-metilguanin-DNA metiltransferazı kodlar. MGMT promotör metilasyonu TMZ'ye çok daha iyi cevap verir(45). EORTC / NCIC 26981-22981 / CE3, RTOG 0525 ve RTOG 0825 dahil olmak üzere yeni teşhis edilen glioblastom için TMZ kullanan birkaç faz III çalışmada, MGMT promotörü-metillenmiş GBM'leri olan hastaların medyan genel sağkalımı, 21.2 ila 23.2 ay arasında değişmiştir.

Metillenmemiş tümörleri olan hastalar için 14.0-15.3 aydı (46-49). MGMT'nin TMZ direncinde oynadığı biyokimyasal rolle birlikte, bu ve diğer veriler, daha önce tedavi edilmemiş GBM'li hastalarda olumlu TMZ yanıtı ile ilişkili progoztik ve prediktif bir faktör olarak MGMT promotör metilasyonun önemini ortaya koyar.

Kuzey Amerika ve Avrupa'da devam eden birçok çalışma, TMZ kullanılmayan tedaviler için MGMT metillenmemiş statüsünü bir dahil edilme kriteri olarak kullanmaktadır, böylece hastalık sırasında daha erken TMZ'den diğer seçeneklere geçip tedaviden yararlanma olasılığı artırımaktadır (50).

Bir klinik çalışma seçenek olmasa bile, GBM'leri MGMT metillenmemişse TMZ genellikle düşük Karnofsky performans durumu olan hastalara verilmez, çünkü yarar / toksisite oranı çok düşük olarak değerlendirilmiştir. Tersine, MGMT promoterin hipermetilasyonu, TMZ ve veliparib'i GBM'ye karşı birleştiren Alliance A071102 klinik çalışmasında ve ayrıca planlanan veya devam etmekte olan birkaç Ulusal Kanser Terapötik Ağı çalışmasında TMZ duyarlılaştırma stratejileri için bir dahil etme kriteri olarak kullanılır. TMZ toleransı genellikle daha düşük olan yaşlı hastalar, eğer tümörleri MGMT-metillenmiş ise, TMZ adayı olarak kabul edilebilir (51-53).

Hasta TMZ tedavisindeyken tümör ilerlemesini gösterebilecek veya göstermeyebilecek radyolojik değişiklikler gösterirse, TMZ genellikle tümör MGMT promotör  metilasyonuna sahip olduğu sürece devam edecektir.

Henüz prospektif olarak doğrulanmamış olmakla birlikte, MGMT promotör metilasyonunun rolü, GBM moleküler profilleri olan grade II-III IDHwt astrositomlarında giderek artan bir öneme sahiptir. EORTC 22033 faz III çalışmasındaki IDHmut garde II gliomlar arasında MGMT promotör metilasyonu RT'ye değil TMZ'ye olan cevavı öngörüyordu (54). MGMT geni 10q kromozomu üzerinde bulunduğundan ve 10q genellikle II-III gliomlarda tutulduğu, ancak GBM'de kaybolduğu için, II-III tümörlerinde 2 MGMT alleli olduğu, ancak GBM'de sadece 1 olduğu görülmüştür. MGMT promotör metilasyonunun, GBM'deki gen ekspresyonu üzerinde aynı baskılayıcı etkiye sahip olması için bu düşük dereceli tümörlerde daha geniş olması gerekebilir. Ne olursa olsun, TMZ tedavisinin dikkate alındığı herhangi bir gliomada MGMT promotör metilasyonu test edilmelidir.

Gliomlarda Histon Mutasyonları

H3F3A'daki bir histon H3 varyantını kodlayan mutasyonlar, bazı yaygın infiltratif astrositomlarda bulunur (mutasyonlar, beyin sapındaki ilgili HIST1H3B geninde de bulunabilir). H3-K27M, çocuklarda ve yetişkinlerde ponslarda (“diffüz intrinsik pontin glioma” veya DIPG olarak bilinir) ve ayrıca orta hatta (bazal gangliyonlar, talamus, orta beyin ve beyin sapı olarak bilinir) ortaya çıkan gliomanın karakteristiğidir; bunun aksine, H3-G34 mutasyonları hemisferik yüksek dereceli pediatrik gliomalarda daha sık görülür (55). H3F3A K27M, IDHmut ile karşılıklı olarak münhasırdır, nadiren MGMT promotör metilasyonuna sahiptir ve 2016 WHO sınıflandırma şemasının “histon H3 ‐ K27M mutasyonu ile diffüz orta hat gliomları” olup olmadığına bakılmaksızın, tümör nekroz ve mikrovasküler proliferasyon gibi klasik grade IV histolojik özellikler göstermez (1). Orta hat lezyonlarının biyopsileri küçük ve histolojik olarak yorumlanması güç olduğundan, bir H3F3A mutasyonunun saptanması, yüksek dereceli infiltratif orta hat gliomunun klinik ve patolojik şüphesini desteklemek için çok yararlıdır. Dikkat çekici bir şekilde, H3F3A K27M de zaman zaman infiltratif olmayan gliomlarda bulunur ve bu bağlamda derece IV davranışını otomatik olarak göstermez (56).

Astrositomlar ve oligodendrogliomalar gibi, ependimomlar glial prekürsör hücrelerden kaynaklanır ve dolayısıyla glioma olarak da sınıflandırılır. Astrositomların ve oligodendrogliomaların aksine, ependimomlar IDHmut veya 1p / 19q kodlama içermez. Ependimomların çoklu moleküler alt tipleri vardır (57), ancak olumsuz prognozları olduğu öne sürülen 2 tanesi (i) arka fossa ependimomları grup A (PF-EPN-A); ve (ii) v-rel avian retiküloendotelyoz viral onkogen homolog A (RELA) içeren füzyonlu ependimomlar. PF-EPN-A alt tipi çoğunlukla küçük çocukların serebellumunda ortaya çıkar ve tekrarlayan genomik değişiklikler göstermese de, tümör hücresi çekirdeklerinde immüno-lekelemenin karakteristik bir hipermetilasyon imzası ve / veya H3K27me3 immüno boyaması olmaması ile kolayca tanımlanır (57, 58). RELA füzyonu, nükleer faktör kappaB'nin sinyalinin artmasına neden olur, genellikle supratentoryal ependimomlarda bulunur ve histolojik dereceden bağımsız olarak çok daha agresif davranışlarla ilişkilendirilebilir. Ependimomların ikinci alt kümesinin artık “ependimoma, RELA-füzyon pozitif olarak kendi WHO atamaları vardır (1, 57). Doğru tanı ve prognozunun konulmasına ek olarak, ependimomların moleküler sınıflandırması, cerrahi rezeksiyon ve RT de dahil olmak üzere tedavi seçimini etkilemeye başlamaktadır (59).

Toplu olarak, bu veriler gliomaların moleküler karakterizasyonunun sadece doğru tanıları sağlamakla kalmayıp aynı zamanda tedavi kararlarını vermede önemli prognostik bilgi de sağladığını göstermektedir.

Embriyonal Tümörler

Yoğun kromatin ve seyrek sitoplazmalı küçük çekirdekler de dahil olmak üzere daha ilkel histolojik görünüme sahip beyin tümörleri, “embriyonal tümörler” kategorisi altında gruplanmıştır (Şekil 2). Embriyonal tümörler nadirdir ve çoğunlukla çocuklarda görülür. Bazıları yakın zamanda DSÖ sınıflandırma sistemi tarafından ayrık varlıklar olarak kodlanmıştır ve birbirlerinden histolojik olarak ayırt edilmesi çok zordur. Moleküler çalışmalar bu nedenle yanlış teşhis edilmemelerini sağlamak için vazgeçilmez bir yoldur.
Şekil 2

Medulloblastomlar

Arketipik embriyonal neoplazm olan, çoğunlukla çocuklarda ve genç erişkinlerde ortaya çıkan serebellar malignite, medulloblastomdur. Tüm medulloblastomlar grade IV iken, aslında güncellenmiş WHO sınıflandırma sisteminde kendi ayrı tanımlarını garanti eden çok çeşitli davranışlara sahip 4 ana moleküler alt tip vardır (1, 60, 61).

Kanatsız (WNT) güdümlü medulloblastomalar açık bir şekilde agresiftir (ve en az yaygın olanıdır) ve katenin beta-1 (CTNNB1) veya daha az sıklıkla adenomatöz polipozis koli (APC) mutasyonları ile karakterize edilir, aynı zamanda monozomi için yapılan immüno-boyama, bu tür tümörlerde 6. β-katenin hücre çekirdeğinde yerleşim gösterir, ancak münferit olabilir ve moleküler doğrulama gerektirir.

PTCH1, SMO ve / veya SUFU'daki mutasyonlar, grup olarak WNT tümörlerine kıyasla daha kötü bir prognoza sahip olan, ancak genellikle WNT / SHH olmayan medulloblastomlardan daha az agresif olan sonik kirpi (SHH) medulloblastomlarını karakterize eder. Hem büyüme faktörü reseptörüne bağlı protein 2 ile ilişkili-bağlayıcı protein 1 (GAB1) hem de Yes ile ilişkili protein 1 (YAP1) için immünopozivite, SHH ile tahrik edilen medulloblastomaların karakteristiğidir. SHH medulloblastomları vismodegib gibi kirpi yolu inhibitörlerine cevap verebilir (62). TP53 mutasyonlu SHH ile çalışan tümörler, MYC veya MYCN amplifikasyonu olan SHH tümörleri ve büyük hücre / anaplastik histolojisi olmayanlara göre çok daha kötüdür (60,63)

Teşhis amacıyla, medulloblastomun, Grup 3 ve Grup 4'ün son 2 moleküler alt tipi, WHO şeması ile tek bir “WNT olmayan / SHH olmayan medulloblastom” varlığı halinde birleştirilir (1). Bu gruptaki tümörler genellikle en agresif ve metastatiktir, özellikle de büyük hücre / anaplastik özelliklere sahiplerse, izokromozom 17q içerirler ve MYC veya MYCN amplifikasyonu varsa (61). Bu tür moleküler veriler, hekimlerin, sadece ortalama risk olarak kabul edilen hastalarda (örn. Metastaz yok, histolojik anaplazi yok) RT sonrası adjuvan kemoterapi sunup sunmayacağını belirlemelerine yardımcı olabilir (64,65).

Atipik Teratoid / Rabdoid Tümörler

Bir başka oldukça agresif embriyonal tümör, atipik teratoid / rabdoid tümör, NI1 veya nadiren BRG1 değişiklikleri ile tanımlanır (66). İmmünohistokimya ile görülebilen tümör hücre çekirdeklerinde normal integraz etkileşimi 1 (INI1) ekspresyonunun kaybı, INI1 mutasyonlarının iyi bir taşıyıcı işaretidir (67)

Primitif Nöroektodermal Tümörler

Uzun süre embriyonal özelliklere sahip SSS neoplazmlarını teşhis etmek için “primitif nöroektodermal tümör” (PNET) terimi kullanıldı. Ancak metilasyon profili dahil olmak üzere son moleküler çalışmalar, çoğu PNET'in aslında GBM gibi iyi bilinen diğer tümör türleri olduğunu göstermiştir (68). Ayrıca, daha önce PNET olarak gruplandırılmış tümörler arasında yeni farklı varlıklar ortaya çıkmıştır. “Bol nöropil ve gerçek rozetler içeren embriyonal tümör”, “ependymoblastoma” ve “medulloepithelioma” da benzer şekilde kötü prognozlara sahiptir ve hepsi mikroRNA kümesi C19MC'nin amplifikasyonu ile karakterize edilir. Buna göre, bu terimler C19MC amplifikasyonu ile tanımlanan yeni bir WHO varlığı olan “çok katmanlı rozetler içeren embriyonal tümör” (ETMR) ile birleştirilmiştir (1,69). Moleküler diagnostik, daha önce PNET olarak adlandırılan ve “FOXR2 aktivasyonlu CNS nöroblastomu”, “CIC değişikliğine sahip CNS Ewing sarkom ailesi tümörü” ve “CNS yüksek grade” gibi diğer BCOR değişikliği ile dereceli nöroepitelyal tümör türleri tanımlamıştır.”(68).

Diğer Tümörler

Kraniofarenjioma

Sella turcica, sfenoid kemikte hipofiz bezini barındıran bir girintidir. Hipofiz adenomları en yaygın sellar neoplazmdır, ancak bu bölgede kraniyofarenjiyomlar da dahil olmak üzere şaşırtıcı bir lezyon veya tümör ortaya çıkabilir. Embriyonik hipofiz dokusundan kaynaklanan lokal destrüksiyon yapan ve tekrarlayan tümörler olan kraniofaringiomalar, genellikle birbirinden ayırt edilmesi kolay ancak bazen histolojik olarak örtüşen adamantinomatoz ve papiller alt tiplere ayrılır. Bu alt tiplerin benzer prognozları olmasına rağmen, moleküler teşhisler çalışmalarında hala çok yararlıdır. Adamantinomatoz kraniyofarenjiyomlar CTNNB1 mutasyonları ve / veya β-katenin'in nükleer yerleşimini içerir, bunların her ikisi de bu tümörleri BRAF V600E ile karakterize edilen papiller kraniyofarenjiyomlardan ayırt etmeye yardımcı olur (70,71). Bazı vaka raporları BRAF pozitif papiller kraniyofarenjiyomlu hastaların hedeflenen Braf inhibitörlerine yanıt verebileceğini göstermiştir (71-75); bu şu anda bir birleşik grup klinik çalışmasında araştırılmaktadır (NCT02114767). CTNNB1 ve BRAF taraması ayrıca kraniyofarenjiyomu Rathke kesesi kisti olan selladaki neoplastik olmayan kistik lezyondan ayırmaya yardımcı olur.

Meningiomlar

Meningiomlar aslında gliomalardan daha yaygındır (6). Ancak genellikle cerrahi rezeksiyon ve / veya RT ile tedavi edilebildiği için, yaygın olarak gliomalardan daha az problemli olarak kabul edilirler, bu nedenle orantılı olarak daha az dikkat ve araştırma çekmişlerdir. Ancak bazı meningiomlar tekrar tekrar büyür, altta yatan beyin ve venöz sinüsleri istila eder ve çoklu cerrahi rezeksiyonlar ve yüksek dozlarda RT gerektirir. Bu tür agresif meningiomlar uzun süreli ciddi bilişsel gerilemeye neden olur ve hatta ölümcül olabilir. Çoğu durumda göreceli erişilebilirliğine, tek hücreli infiltrasyon eksikliğine ve var olmayan kan-beyin bariyerine rağmen, RT dışında etkili bir adjuvan tedavi meningiomlar için henüz ortaya konulamamıştır.

Histolojik derecelendirme meningiomların prognostik değerlendirilmesi için standart olarak kalırken, mevcut WHO şeması vakaların büyük bir kısmında tümör nüksünü, sistemik tedavi seçeneklerini veya genel prognozu doğru bir şekilde tahmin edememektedir. Devasa sıralama çabaları artık potansiyel olarak eyleme geçirilebilir hedefler belirlemiştir.

SMO, AKT1 ve PIK3CA'da onkojenik mutasyonlar dahil olmak üzere meningiomlara girer (76-78). SMO mutasyonları olfaktör oluk meningiomlarının karakteristik özelliğidir, AKT1 mutasyonları kafatası tabanı tümörlerinde görülür ve NF2 inaktivasyonu serebral konveksite tümörlerinde en yaygın olanıdır ve RT ile indüklenen meningiomların yaklaşık yarısında bulunur (79). Bazı mutasyonlar rabdoid tümörlerde sıklıkla BAP1 değişiklikleri bulunduğundan ve KLF4 mutasyonları sekretuar meningiomlara özgü olduğundan, belirli meningiom alt tipleri ile ilişkilidir (80,81). Ulusal hassas tıp çalışması Meningiomda hedefe yönelik tedavilerin rolünü araştırmaktadır (İttifak A071401; NCT02523014). TERT promotör mutasyonu ve DMD delesyonu daha kötü prognoz olduğunu düşündürmektedir (82,83). HighTMB meningiomlarda nadir olmakla birlikte, bu tür tümörler bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerine cevap verebilir (84).

Meningiomların metilasyon dizisine dayalı profili, sonuçta hangi meningiomların agresif davranma olasılığının daha yüksek olduğunu belirlerken ışık mikroskopisine üstün gelebilir (85,86). Özel kopya sayısındaki değişiklikler de olumsuz prognostik belirteçler olarak önerilmiştir (87). Gliomalarda olduğu gibi, meningiomlarda optimal prognoz ve tedavi kararları için moleküler testler yakında gerekli olacaktır.

Sonuç ve Tavsiyeler

Beyin tümörü olan hastaların bakımı için kapsamlı moleküler testler artık gereklidir. Bu test stratejilerinin uygun şekilde uygulanması, gelişmiş teşhis ve prognozda doğruluk sağlar, hedeflenebilir değişiklikleri tanımlar ve sonuçları iyileştirir.

Bir NGS panelinin yanı sıra kopya sayısı varyasyonları (CNV'ler) için genom çapında tarama kombinasyonu, gliomların ve embriyonal tümörlerin çoğunluğu ve metastatik tümörler olduğundan şüphelenilen vakalar için ideal bir yaklaşımdır. Spesifik moleküler değişikliklerle bağlantılı immüno-boyamalar da yararlıdır. Önümüzdeki birkaç yıl içinde, 850K metilasyon dizisi ve sınıflandırıcısı, genom çapında CNV platformlarının yerini alabilir, çünkü metilasyon 850K, genomik CNV verileri artı tümör alt tipi ve orijin dokusu üzerinde tamamen yeni bir epigenomik bilgi boyutu üretir. MGMT promotör metilasyonu yüksek dereceli gliomlar için hala gereklidir, ancak geleneksel MGMT'ye özgü testler daha geniş metilasyon profili ile değiştirilebilir. Doku ve tümör hücreselliği seyrek olduğunda, floresan in situ hibridizasyon (FISH), Sanger sekanslama ve pirozquencing gibi tek hedefli moleküler testler en iyi ikinci seçenektir. Bu dokular hasta bakımı için değerli kaynaklar olduğundan, testlerin ve immüno-boyama seçimi son derece deneyimli nöropatologlar tarafından belirlenmelidir.

Gösterdiğimiz gibi, şimdi karmaşık, multimodal entegre beyin tümör terapisini doğru bir şekilde yönlendirmek için gelişmiş moleküler tanılama gereklidir. NGS ve CNV veya metilasyon dizilerinin toplam maliyeti, tek gen dizilimi, FISH, ve immünohistokimyasal analizler. Ayrıca, cerrahi, RT veya tek bir MRI taramasından çok daha ucuzdur (Amerika fiyatları için bu doğrudur). Halahazırda, sigortacılar rutin olarak eski test yöntemlerini ve hasta bakımının diğer tüm gerekli unsurlarını kapsarken, genellikle gelişmiş moleküler teşhisleri kapsamak konusunda isteksizdirler. Ancak bu yeni moleküler araçlar daha doğru tanı ve prognostik bilgi verir, uygunsuz tedavi rejimlerinin kullanımını azaltır ve hastaların bu tür tedaviden gereksiz hayatı etkileyen morbiditeye (ve hatta bazen mortaliteye) maruz kalmasını en aza indirir. Mutasyonlar ve füzyonlar, özellikle SSS tümörlerinin nadir görülen varyantlarında yaygın olarak yakalanabilir (örneğin GBM'de BRAF mutasyonu). Moleküler tanılar, yeni ilaç gelişimini teşvik etmeye yardımcı olur ve tümör histolojisi veya orijin dokusu yerine spesifik genetik lezyonları hedef alan yeni pan-kanser klinik çalışmalarından yararlanması muhtemel hastaları tanımlar. İleri moleküler testler, beyin tümörü olan hastalarda terapötik yanıtın tanısında, prognozunda ve öngörülmesinde doğrudan somut iyileşmelere yol açabilir. Doktorlar ve hasta hakları grupları da dahil olmak üzere beyin tümörü topluluğundaki liderler, bu yeni güçlü moleküler tanı testleri için daha iyi kapsama alanı sağlamak üzere Ulusal Kanser Enstitüsü, FDA ve sigortalılara dilekçe vererek yardımcı olabilir.

Tablo. Beyin tümörlerin doğru tanı ve subgruplara ayırılması için yapılabilecek moleküler testler


Kaynak: Horbinski C et al, The medical necessity of advanced molecular testing in the diagnosis and treatment of brain tumor patients Neuro Oncol. 2019 Dec 17;21(12):1498-1508.


Beştepe Mah. Yaşam Cad. Neorama Plaza A Blok No:13/28 Söğütözü • Tel : (312) 425 80 32 • Mobil : (530) 926 4141 International Contacts
Her Hakkı Saklıdır © 2013 beyincerrahisi.org Web Tasarim: AdaNET epilepsicerrahisi.com | trigeminalnevralji.net